Сурфактант недоношенным детям

Содержание:

Функции легочного сурфактанта

Биофизические функции

  • Профилактика коллапса альвеол и легких во время выдоха
  • Поддержка инспираторного открытия легких
  • Профилактика отека легких
  • Стабилизация и поддержка раскрытыми мелких дыхательных путей
  • Улучшение мукоцилиарного транспорта
  • Удаление мелких частиц и отмерших клеток из альвеол в дыхательные пути

Иммунологические, небиофизические функции

  • Фосфолипиды подавляют пролиферацию, продукцию иммуноглобулинов и цитотоксичность лимфоцитов
  • Фосфолипиды ингибируют цитокины, секретируемые макрофагами
  • СБ-А и СБ-D способствуют фагоцитозу, хемотаксису и оксидативным повреждениям макрофагов
  • Нейтрализация эндогенных медиаторов СБ-А и СБ-D, опсонизирующих различные микроорганизмы
  • Захват бактериальных токсинов СБ-А и СБ-D

Изменения в системе сурфактанта при различных заболеваниях

Ингибирование сурфактанта

Функции сурфактанта могут нарушаться многими веществами: белками плазмы крови, гемоглобином, фосфолипазами, билирубином, меконием, жирными кислотами, холестеролом и др. Токсическим воздействием на сурфактант обладают кислород и его соединения, ингаляция мелких частиц, содержащих кремний, никель, кадмий, различные органические соединения, газы (например, хлороформ, галотан), многочисленные лекарственные препараты. Относительно более низкое содержание белков сурфактанта у недоношенных детей по сравнению со взрослыми делает их систему сурфактанта более чувствительной к различным повреждающим факторам.

Первичный дефицит сурфактанта

Важность системы сурфактанта в патофизиологии РДС новорожденных была открыта Avery и Mead. Вывод, что причиной РДС является первичный дефицит сурфактанта вследствие незрелости пневмоцитов II типа, был позднее подтвержден огромным количеством клинических исследований. Наиболее выраженные особенности системы сурфактанта у новорожденных с РДС: снижение общей концентрации всех фосфолипидов, относительной концентрации фосфатидилглицерола, дипальмитоилфосфа-тидилхолина, СБ-А. Сурфактант начинает синтезироваться пневмоцитами II типа приблизительно с 22-й недели гестации.

Количество сурфактанта в этих клетках и число пневмоцитов с гестационным возрастом увеличиваются. Новорожденные с РДС имеют пул сурфактанта около 10 мг/кг, в то же время у здоровых новорожденных он составляет приблизительно 100 мг/кг.

Врожденные нарушения синтеза сурфактанта

В настоящее время РДС рассматривается как мультифакторное заболевание, которое связано не только с первичным дефицитом сурфактанта. Основными методами диагностики врожденных нарушений синтеза сурфактанта являются генетический и иммуногистохимический анализ, биопсия легких. Генетические изменения, нарушающие метаболизм сурфактанта и приводящие к снижению оксигенации, являются причинами развития тяжелой ДН в периоде новорожденности. Первые публикации, описывающие заболевания, связанные с ними, датируются началом XXI в. Были выявлены мутации генов, отвечающих за синтез СБ-В, СБ-С и белка АВСАЗ, транспортирующего фосфатидилхолин и фосфатидилглицерол в ламеллярные тела, что необходимо для поддержания гомеостаза сурфактанта.

Врожденный дефицит СБ-В — аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1993 г. К настоящему времени идентифицировано около 30-40 мутаций гена, ответственного за синтез данного белка, что приводит к значительному снижению его выработки. Мутация диагностируется с частотой 1 на 1000-3000 человек, однако клинические проявления крайне редки и составляют 1 на 1 000 000 живорожденных. Заболевание чаще встречается у доношенных детей, проявляется тяжелой ДН, осложняющейся синдромом легочной гипертензии, что приводит к летальному исходу.

Заболевание легких, связанное с мутацией гена, отвечающего за синтез СБ-С, и передающееся по аутосомно-доминантому типу наследования, было описано Nogee. Он обнаружил генетическую аномалию, связанную с нарушением синтеза СБ-С, которая проявлялась интерстициальным легочным заболеванием в нескольких поколениях одной семьи. В 2002 г. была диагностирована еще одна мутация гена, ответственного за синтез СБ-С. В настоящее время идентифицировано более 40 мутаций. Первые клинические симптомы и тяжесть течения заболевания крайне вариабельны. В 10-15% случаев оно может манифестировать в период новорожденное. В остальных случаях заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни, что считается благоприятным прогностическим признаком.

Врожденное нарушение синтеза белка АВСАЗ, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, — менее изученное, но наиболее распространенное заболевание по сравнению с вышеуказанными. Недавно найдена еще одна причина фатального дефицита сурфактанта у доношенных детей -мутация гена АВСАЗ, который, вероятно, отвечает за созревание ламеллярных тел и продукцию сурфактанта. Впервые заболевание было диагностировано в 2004 г. В настоящее время идентифицировано более 150 мутаций, связанных с нарушением метаболизма данного белка. Частота встречаемости в популяции не изучена. Клинически заболевание протекает как тяжелый РДС. Патогенетической терапии для данной группы заболеваний в настоящее время не разработано. В большинстве случаев проводится заместительная терапия препаратами сурфактанта, однако терапевтический эффект кратковременен или отсутствует. Единственным методом лечения является трансплантация легких, частота осложнений после которой остается высокой. Необходимость ее проведения определяется степенью выраженности ДН. В большинстве случаев прогноз для жизни неблагоприятен и зависит от степени выраженности дефицита одного из белков сурфактанта и/или АВСАЗ, компонентов эндогенного сурфактанта, а также диагностических возможностей клиники.

Аспирация мекония

В присутствии мекония изменяется фосфолипидная структура сурфактанта, уменьшается его способность снижать поверхностное натяжение, отмечено снижение концентрации СБ-А и СБ-В, LA-фракции. Herting и соавт. сравнивали устойчивость различных препаратов сурфактанта к ингибирующему эффекту мекония in vitro. Более устойчивыми оказались новые синтетические препараты (Venticute, Surfaxin) по сравнению с модифицированными натуральными (такими как Curosurf, Alveofact и Survanta).

Бронхолегочная дисплазия

У новорожденного, выздоравливающего после РДС, количество фосфатидилглицерола в сурфактанте растет. При РДС, прогрессирующем в БЛД, это менее выражено вследствие возможного повреждения альвеолоцитов II типа, что отмечалось у недоношенных детенышей бабуинов, выздоравливающих после РДС. У этих животных пул альвеолярного сурфактанта после его введения при рождении и еще 6 дней на ИВЛ составлял приблизительно 30 мг/кг и не увеличился после второй дозы.

Врожденная диафрагмальная грыжа

Основные характеристики этого заболевания — легочная гипоплазия и легочная гипертензия. Данные о дефиците сурфактантной системы при ВДГ противоречивы.

Легочное кровотечение

Легочное кровотечение — одна из причин тяжелой ДН у новорожденных, развивается у 3-5% пациентов с РДС. Гемоглобин, белки плазмы крови, липиды клеточных мембран являются ингибиторами сурфактанта.

Клиническое применение сурфактанта

Респираторный дистресс-синдром

Физиологические последствия назначения сурфактанта новорожденным сРДС:

  • увеличение ФОЕ;
  • повышение оксигенации;
  • снижение ЛСС;
  • улучшение легочной растяжимости.

Исследования показали снижение неонатальной смертности и уменьшение частоты легочной баротравмы (пневмоторакс и ИЭЛ) у детей, которым вводили сурфактант. В основном тестировались 2 стратегии использования сурфактанта. Первая — применение вскоре после рождения с целью профилактики РДС и повреждения легких механической вентиляцией («профилактическое применение»). Вторая — в возрасте 2-24 ч жизни, после установления диагноза РДС («лечебное применение»).

Кроме профилактического применения описано так называемое раннее (до возраста менее 2 ч жизни), и анализ этих исследований тоже показал результаты лучше, чем при отсроченном введении: уменьшение баротравмы легких, риска смерти и частоты развития ХЗЛ.

По мере расширения клинического применения нСРАР опыт показал, что многие новорожденные даже очень малых сроков гестации не будут нуждаться в ИВЛ и сурфактанте. Ретроспективные клинические исследования продемонстрировали уменьшение применения сурфактанта в такой популяции без увеличения частоты БЛД, смертности или других осложнений недоношенности. С учетом этих данных были проведены крупные международные исследования сравнения раннего нСРАР с интубацией и «профилактическим» введением сурфактанта: COIN, CURPAP и SUPPORT. Анализ этих исследований показал, что рутинное раннее применение нСРАР и назначение сурфактанта только после перевода на ИВЛ снижают риск ХЗЛ или смерти по сравнению с интубацией и профилактическим введением сурфактанта. Но если дети с массой тела менее 1300 г нуждаются в интубации сразу после рождения для проведения реанимационных мероприятий или вследствие тяжелой ДН, они должны получить сурфактант как можно скорее, в большей степени профилактически.

Хотя у большинства новорожденных отмечается стойкий клинический эффект после введения сурфактанта, около 20-30% больных резистентны к терапии. Эти новорожденные могут кроме РДС иметь другие заболевания: пневмонию, легочную гипоплазию, ПЛГ, РДСВ («шоковое легкое») или ВПС. Большой объем вводимой больному жидкости, особенно коллоидных растворов, высокое FiC>2, низкое PEEP, большой ДО, экстремальная недоношенность тоже могут снижать эффективность сурфактанта.

Самое тяжелое осложнение, возникающее при лечении сурфактантом, — легочное кровотечение. Оно встречается при введении как синтетического, так и естественного препаратов сурфактанта. Наблюдается главным образом у самых маловесных новорожденных. Появление легочного кровотечения связывают с функционирующим ОАП и повышением легочного кровотока после введения сурфактанта.

Возможно, адекватный подбор PEEP или применение ВЧ ИВЛ до введения сурфактанта повысят его эффективность и уменьшат скорость инактивации. Использование антенатальных кортикостероидов повышает эффективность экзогенного сурфактанта и снижает необходимость в повторных дозах.

Сейчас отсутствуют данные, что экзогенный сурфактант подавляет синтез и секрецию эндогенного и, вероятно, даже имеет некоторое благоприятное влияние на созревание легких.

Аспирация мекония

Аспирация мекония — одно из наиболее тяжелых респираторных заболеваний у доношенных детей. Терапия сурфактантом может спасти жизнь некоторым детям с аспирацией мекония. Американская академия педиатрии рекомендует при аспирации мекония применять сурфактант.

Еще один метод использования сурфактанта при аспирации — лаваж трахеобронхиального дерева разведенным сурфактантом.

Врожденная пневмония

Несколько клинических исследований показали улучшение обмена газов в легких без сопутствующих осложнений. Исследование Lotze и со-авт. было направлено на выявление пользы от сурфактанта при лечении доношенных детей с ДН, в том числе больных сепсисом с пневмонией. Терапия сурфактантом повышала оксигенацию и снижала необходимость в ЭКМО. Рекомендуется Американской академией педиатрии.

Читайте также:  Как успокоить ожог в домашних условиях

Легочное кровотечение

Несколько обсервационных исследований показали повышение оксигенации у детей с идиопатическим легочным кровотечением или с легочным кровотечением у больных с РДС и САМ. Стандартом лечения пока не является.

Респираторный дистресс-синдром взрослого типа

Частота РДСВ, требующего ИВЛ у доношенных и почти доношенных детей, оценивается как 7,2 на 1000 живорожденных. Недавно проведенное рандомизированное исследование эффективности сурфактанта у детей от рождения до 18 лет при РДСВ не показало никакого эффекта по сравнению с плацебо.

Бронхолегочная дисплазия

Несколько работ показали временное улучшение респираторных функций после лечения, улучшение состава и функции эндогенного сурфактанта. Применение синтетического пептидсодержащего сурфактанта (Lucinactant) с целью профилактики БЛД на ее частоту не повлияло. Следует отметить, что дети группы лечения реже госпитализировались по поводу респираторных проблем после выписки домой (28,3% vs 51,1%; Р=0,03).

Естественный vs искусственный

Обе разновидности препаратов сурфактанта доказали свою клиническую эффективность в лечении РДС, но предпочтительнее оказался естественный, вероятно, из-за содержания в нем белков натурального сурфактанта. Для естественных сурфактантов характерно более быстрое начало действия, которое позволяет раньше снизить параметры ИВЛ и FO2.

В состав синтетического препарата люцинактанта (Surfaxin) входит соединение аминокислот с активностью, подобной СБ-В. Моуа и Sinha в международных рандомизированных мультицентровых исследованиях сравнивали его эффективность с препаратами Exosurf, Survanta и Curosurf. Люцинактант ни в чем не уступал этим препаратам.

Натуральные модифицированные сурфактанты различаются по своему составу, концентрации фосфолипидов, протеинов, вязкости и объему назначения.

Наиболее изучены 3 натуральных сурфактанта — берактант (Survanta), кальфактант (Infasurf) и порактант альфа (Curosurf); последний из них содержит наибольшее количество фосфолипидов в наименьшем объеме. Метаанализ 5 исследований сравнения порактанта альфа с берактантом показал снижение смертности при лечении порактантом альфа. Большое ретроспективное исследование в США изучало исходы лечения тремя препаратами сурфактанта (берактант, кальфактант, порактант альфа) в 322 отделениях реанимации и интенсивной терапии (51 282 недоношенных новорожденных) с 2005-го по 2010 г. Не было отмечено разницы в частоте СУВ, БЛД и/или смертности. Авторы считают, что препараты имеют одинаковую клиническую эффективность.

В настоящее время в РФ представлены 3 импортных препарата сурфактанта: Curosurf, Alveofact и Survanta. Эффективность Curosurf и Alveofact сравнивалась в 2 клинических исследованиях, в которых не было выявлено разницы в исходах. Следует отметить, что концентрация фосфолипидов в 1 мл вещества в Curosurf в 2 раза больше, чем в Alveofact.

Существуют отечественные препараты сурфактанта, но эффективность их автору неизвестна.

Техника введения

Сурфактант обычно применяется болюсно, через тонкий катетер, введенный в ЭТТ. Дозу, если ее считают большой, иногда вводят за 2 раза. После этого больного присоединяют к дыхательному контуру ИВЛ или помогают продвижению сурфактанта при помощи дыхания мешком.

Методика INSURE (INtubate-SURfactant-Extubate), заключающаяся в интубации, введении сурфактанта и быстрой экстубации на нСРАР, показала снижение частоты БЛД. Следует отметить, что стабильного ребенка на нСРАР не следует специально интубировать для введения сурфактанта, в том числе и для INSURE.

Описано применение сурфактанта через тонкий зонд во время спонтанного дыхания на нСРАР. Методика кажется многообещающей, и интерес к ней растет. В исследованиях отмечалось снижение необходимости в ИВЛ и частоты БЛД.

Аэрозольное введение сурфактанта пока не рекомендовано, хотя и продолжает исследоваться.

Противопоказания

Относительными противопоказаниями для введения сурфактанта считают:

  • врожденные аномалии, несовместимые с жизнью;
  • ВДГ;
  • гемодинамическую нестабильность;
  • активное легочное кровотечение.

Мониторинг (до, во время и после введения)

  • FiO2>2, параметры ИВЛ;
  • экскурсии грудной клетки, ДО, аускультативная картина;
  • SpO2, ЧСС, АД;
  • рентгенография органов грудной клетки;
  • КОС.

Осложнения

Большинство осложнений применения сурфактанта носят транзиторный характер и редко надолго дестабилизируют состояние больного. Они связаны в основном с самой манипуляцией: введение жидкости в трахею, поворот головы, шеи могут привести к брадикардии, цианозу, повышению или снижению АД, рефлюксу сурфактанта в ЭТТ.

Самое тяжелое осложнение после введения сурфактанта — легочное кровотечение, которое отмечается у 1-5% детей.

Лечение сурфактантом

Синтез достаточного количества сурфактанта в эпителиальных клетках легких начинается с 34-й нед беременности. Сурфактант снижает поверхностное натяжение альвеол, отвечает за их стабильность и препятствует спаданию альвеол во время выдоха. Чем меньше срок беременности, тем вероятнее дефицит сурфактанта и связанного с этим респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Эндогенный дефицит сурфактанта можно компенсировать заместительной терапией сурфактантом.

Показания к назначению сурфактанта:

  • рентгенологически подтвержденный респираторный дистресс-синдром новорожденных;
  • крайняя незрелость недоношенного новорожденного;
  • инспираторная концентрация кислорода >0,4—0,6.
  • рентгенография грудной клетки;
  • пульсоксиметрия;
  • ЭКГ;
  • инвазивное измерение АД;
  • анализ газового состава артериальной крови.
  • стерильный желудочный зонд или пупочный катетер;
  • стерильные перчатки;
  • мерная лента для определения длины введения;
  • шприц, игла.

Проведение

Этапы терапии сурфактантом

Укладывание: голова в среднем положении или в положении на боку.

Сурфактант согреть до комнатной температуры, не встряхивать. Ассистировать при инстилляции: сжимать интубационную трубку между большим и указательным пальцами для предотвращения переполнения.

Записать номер партии препарата.

Наблюдение за больным

Экскурсии грудной клетки, цианоз: ЭКГ, АД, насыщение гемоглобина О2.

  • точно соблюдать дозы;
  • измерить длину трубки, отметить ее на катетере для инстилляции;
  • набрать препарат в стерильных условиях;
  • повысить давление ИВЛ.

Введение: желудочный зонд ввести в трубку, во время инстилляции сурфактанта трубка сдавливается ассистентом, повторно ввести воздух для полного опорожнения катетера, подключить аппарат ИВЛ.

Альтернативные формы применения

Введение сурфактанта через переходник интубационной трубки с боковым портом, отсоединение аппарата не требуется.

  • обструкция дыхательных путей, падение АД;
  • после введения сурфактанта возникновение острой обструкции дыхательных путей с повышением рCO2 можно компенсировать кратковременным повышением давления в дыхательных путях.

По возможности, не проводить эндотрахеальную аспирацию в течение, по меньшей мере, 6 ч после введения сурфактанта.

Респираторный дистресс-синдром – это одна из основных причин смертности недоношенных новорожденных. Для лечения респираторного дистресс-синдрома применяют препараты сурфактанта в сочетании с респираторной поддержкой. Нативные препараты сурфактанта получают из ткани легких свиней (порактантальфа) или телят (берактант, сурфактант БЛ) или лаважной жидкости телят (бовактант). По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований берактант и бовактант не отличались по эффективности в лечении респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, в то время как порактант альфа имел достоверные преимущества перед берактантом. В российском ретроспективном исследования была показана более высокая эффективность порактанта альфа по сравнению с сурфактантом БЛ. Возможность введения порактанта альфа в высокой дозе и в небольшом объеме делает его препаратом выбора при использовании стратегии LISA, когда сурфактант вводится с помощью катетера на фоне СРАР. Стратегии малоинвазивного применения препаратов сурфактантов (INSURE, LISA) позволяют уменьшить нежелательные эффекты механической вентиляции легких на новорожденных.

Детскую смертность (в возрасте до 5 лет) считают одним из ключевых демографических показателей общего состояния здоровья и уровня жизни населения страны или региона, а ее снижение относят к числу приоритетных задач здравоохранения. На долю новорожденных (в первые 28 дней жизни), особенно родившихся недоношенными, приходится 40% всех случаев смерти детей в возрасте до 5 лет. В 2010 г. недоношенными (т.е. до 37 недель гестации) в мире родились около 15 млн детей, из которых умерли более 1 млн [1]. Важную роль в структуре причин смерти недоношенных детей играет респираторный дистресссиндром новорожденных (РДСН). Если во время беременности не проводится профилактика глюкокортикостероидными гормонами, частота РДСН у новорожденных детей, родившихся на сроке гестации

Препараты сурфактанта

Выделяют синтетические и природные (нативные) сурфактанты. Синтетические сурфактанты, в частности колфосерил (Экзосурф), получают из фосфолипидов, которые также могут быть синтетическими или имеют природное происхождение. По эффективности синтетические препараты уступают природным [12], поэтому в настоящее время колфосерил не применяется. Природные препараты сурфактанта получают из лаважной жидкости или ткани легких свиней или телят или амниотической жидкости рожениц. В отличие от синтетических препаратов, они содержат различные фосфолипиды, а также сурфактантные белки, в частности SP-B и SP-C, которые частично опосредуют биофизические свойства сурфактанта. Природные препараты сурфактанта разделяют на модифицированные и немодицированные. Берактант (Сюрванта) выделяют из ткани легкого телят, бовактант (Альвеофакт) – из лаважной жидкости телят, а порактант альфа (Куросурф) – из легкого свиньи. Последний, в отличие от других природных сурфактантов, содержит только фосфолипиды и сурфактантные белки (SP-B и SP-C), так как в процессе модификации нейтральные липиды и холестерин удаляют при хроматографии. Благодаря этому порактант альфа характеризуется самой высокой концентрацией кислых фосфолипидов среди нативных препаратов сурфактанта. Это позволяет вводить порактант альфа в более эффективной высокой дозе (200 мг/кг) и в меньшем объеме, чем другие сурфактанты, что может привести к снижению риска блокады эндотрахеальной трубки и других нежелательных явлений. Кроме того, порактант альфа лучше всего подходит для неинвазивного применения, учитывая возможность введения большой дозы в малом объеме. Препарат оказывает быстрое действие и уменьшает фракцию вдыхаемого кислорода (FiO2) у новорожденных с РДСН в течение 5 минут. При этом он характеризуется более длительным интервалом дозирования по сравнению с берактантом (12 и 6 ч, соответственно), что нередко дает возможность ограничиться однократным введением дозы 200 мг/кг. В рандомизированном многоцентровом исследовании у 293 новорожденных с РДСН введение одной дозы сурфактанта оказалось достаточным, соответственно, у 73% и 50% детей, получавших порактант альфа и берактант (p

Читайте также:  Реактивные изменения паренхимы поджелудочной железы у ребенка

Сравнительный анализ эффективности различных препаратов сурфактанта

Различные природные препараты сурфактанта изу чались в рандомизированных клинических исследованиях, которые в 2015 г. были обобщены в систематизированном обзоре и мета-анализе, выполненном экспертами Cochrane [14]. В мета-анализ вклю чали клинические исследования, в которых изучалась эффективность профилактического и лечебного применения сурфактанта, соответственно, у недоношенных детей (менее 32 недель гестации) с угрозой развития РДСН и недоношенных детей (менее 37 недель гестации), у которых имелись клинические и рентгенологические признаки РДСН. Первичными конечными точками были неонатальная летальность (в возрасте до 28 дней), госпитальная летальность и хроническое поражение легких (необходимость в оксигенотерапии в возрасте 28-30 дней или постменструальном возрасте 36 недель). Кроме того, оценивали различные вторичные конечные точки, включая дозы сурфактанта, пневмоторакс, легочное кровотечение, открытый артериальный проток и др. В целом в мета-анализ были включены 16 рандомизированных клинических исследований.

Сравнение препаратов сурфактанта, выделенных из лаважной жидкости (калфактант или бовактант) или ткани легких (берактант или сурфактант ТА) телят. Эффективность различных препаратов бычьего сурфактанта сравнивали в 9 исследованиях (профилактика – 2, лечение – 7). Достоверной разницы частоты неблагоприятных исходов между группами сравнения выявлено не было, в частности риск смерти или развития хро нического поражения легких не отличался при при менении различных бычьих сурфактантов как с профилактической (относительный риск [ОР] 1,02; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89-1,17; n=1123), так и с лечебной целью (ОР 0,95; 95% ДИ 0,86-1,07; n=2009). Риск отдельных первичных и вторичных конечных точек также был сопоставимым при назначении препаратов сурфактанта, выделенных из лаважной жидкости или ткани легких телят.

Сравнение препаратов сурфактанта, выделенных из ткани легких телят (берактант или сурфактант ТА) или свиней (порактант альфа). Сравнительных исследований профилактической эффективности бычьего и свиного сурфактантов авторы не выявили, однако в 9 исследованиях сравнивали эффективность их лечебного применения у недоношенных детей с РДСН. В этих исследованиях введение берактанта ассоциировалось с более высоким риском госпитальной смертности (ОР 1,44, 95% ДИ 1,04-2,00; n=901, рис. 1), смерти или потребности в кислороде в постменструальном возрасте 36 недель (ОР 1,30, 95% ДИ 1,04-1,64; n=448) и открытого артериального протока, потребовавшего лечения (ОР 1,86, 95% ДИ 1,28-2,70). Вероятность введения более одной дозы препарата также была выше при применении бычьего сурфактанта (ОР 1,57, 95% ДИ 1,291,92). Частота других конечных точек достоверно не отличалась между группами сравнения. При анализе подгрупп, выделенных с учетом стартовой дозы сурфактанта, преимущества порактанта альфа перед берактантом были выявлены только у детей, которым свиной сурфактант вводили в более высокой стартовой дозе (>100 мг/кг). В этой выборке при применении берактанта отмечалось достоверное увеличение риска смерти перед выпиской (ОР 1,62, 95% ДИ 1,11-2,38) и смерти или потребности в кислороде в постменструальном возрасте 36 недель (ОР 1,39, 95% ДИ 1,08-1,79) по сравнению с таковым у детей, получавших порактант альфа.

Рис. 1. Относительный риск смерти передвыпиской при применении сурфактантов, полученных из легких телят и свиней

Таким образом, результаты мета-анализа показали, что препараты сурфактанта, выделенные из лаважной жидкости или ткани легких телят, достоверно не отличались по эффективности в лечении или профилактике РДСН у недоношенных новорожденных. В то же время лечебное введение порактанта альфа по сравнению с берактантом привело к достоверному снижению риска ряда неблагоприятных исходов, включая госпитальную смерть, смерть или потребность в кислороде в постменструальном возрасте 36 недель или открытый артериальный проток, потребовавший лечения. При применении порактанта альфа достоверно реже требовалось повторное введение сурфактанта. Преимущества порактанта альфа перед берактантом могли быть следствием различий биофизических или биохимических свойств сурфактантов или введения первого препарата в более высокой дозе. Подтвер ждением второй гипотезы был тот факт, что разница частоты неблагоприятных исходов между группами сравнения была выявлена только у детей, которым порактант альфа вводили в более высокой стартовой дозе (более 100 мг/кг). Кроме того, ранее было установлено, что порактант альфа в дозе 200 мг/кг дает более выраженный эффект, чем в дозе 100 мг/кг. Однако результаты мета-анализа не позволили исключить или подтвердить преимущества более низкой стартовой дозы порактанта альфа, так как выборка таких пациентов была небольшой. Следует отметить, что только порактант альфа может вводиться в дозе 200 мг/кг, в то время как однократные дозы других препаратов сурфактанта не превышают 100 мг/кг. Результаты настоящего систематизированного обзора согласуются с данными других авторов. Например, при мета-анализе 5 исследований, в которых сравнивали препараты сурфактанта разного происхождения у детей с РДСН, также было выявлено достоверное снижение госпитальной летальности при введении порактанта альфа в высокой дозе по сравнению с таковой при применении берактанта [15].

Российский опыт сравнения препаратов сурфактанта

В Российской Федерации среди природных препаратов сурфактанта разрешены для клинического применения порактант альфа (Куросурф; Кьези Фармацевтичи, Италия), бовактант (Альвеофакт; Лиомарк, Германия), берактант (Сюрванта; Эббви, США) и сурфактант БЛ (ООО Биосурф, Россия). Рекомендуемая стартовая доза порактанта альфа составляет 100-200 мг/кг, при этом доза 200 мг/кг по эффективности превосходит дозу 100 мг/кг. При необходимости препарат можно ввести повторно в дозе не менее 100 мг/кг. Рекомендуемая стандартная доза бовактанта – 50 мг/кг. При этом лечебная доза бовактанта 100 мг/кг превосходит по эффективности дозу 50 мг/кг. Рекомендуемая стартовая доза берактанта составляет 100 мг/кг, сурфактанта БЛ – 50-75 мг/кг. В дозе 200 мг/кг бовактант, берактант и сурфактант БЛ не изучались, а использование их в такой дозировке у недоношенных новорожденных проблематично из-за большого объема раствора.

В Российской Федерации рандомизированные контролируемые исследования различных препаратов сурфактанта не проводились. Крупные клинические исследования, посвященные изучению эффективности препарата Сурфактант БЛ, отсутствуют. В связи с этим эффективность препарата при лечении детей с РДСН остается на сегодняшний день малоизученной и сомнительной [2]. Опубликованы результаты ретроспективного анализа опыта применения порактанта альфа и сурфактанта БЛ для лечения РДСН у недоношенных детей [16]. Критериями включения в исследование были тяжелая степень РДСН (механическая вентиляция с фракцией ингаляционного кислорода FiO2≥0,6), масса тела новорожденного от 700 до 2000 г, срок гестации до 32 недель, постнатальный возраст 2-15 ч. Из исследования исключали детей со значительными врожденными аномалиями развития.

В исследование были включены 45 детей, которых распределили на три группы. Дети первой группы (n=18) получали терапию порактантом альфа, который вводили однократно болюсно в дозе около 100 мг/кг, отсоединяя пациента от контура аппарата. Возраст новорожденных на момент введения составлял 9,8±7,1 ч. Вторую группу составили новорожденные (n=13), получавшие отечественный сурфактант БЛ однократно в дозе в среднем 100 мг/кг в возрасте 12,0±6,2 ч. Инстилляция препарата производилась в течение 1,5-3 ч на фоне продолжающейся искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Дети контрольной группы (n=14) не получали препараты сурфактанта. По основным клиническим показателям три группы были сопоставимы (табл. 1). Средняя масса тела при рождении во всех группах составляла около 1400 г, длина тела – около 39 см, срок гестации – 29 недель. Доля мальчиков и девочек была примерно одинаковой.

ТАБЛИЦА 1. Клиническая характеристика трех групп.
Параметры Порактант альфа
(n=18)
Сурфактант БЛ
(n=13)
Контроль
(n=14)
Мужской пол, n (%) 9 (50,0) 6 (46,2) 6 (42,9)
Масса тела
при рождении, г
1401,0±282,0 1400,3±305,5 1368,6±330,6
Длина тела
при рождении, см
39,7±2,7 39,8±3,1 38,9±4,4
Срок гестации, недели 29,5±2,0 29,5±2,4 29,4±2,2
Индекс Апгар, баллы
1-я минута 5,3±1,6 5,6±2,0 5,2±1,3
5-я минута 7,1±0,8 7,2±1,3 7,1±0,3

Исходные параметры ИВЛ в трех группах были практически одинаковыми и носили достаточно “жесткий” характер. Введение порактанта альфа уже через 5 мин привело к значительному снижению основных параметров ИВЛ, в том числе FiO2, давления на вдохе (PIP) и среднего давления в дыхательных путях, в то время как при применении сурфактанта БЛ их динамика была сопоставимой с таковой в контрольной группе (рис. 2). Например, FiO2 через 5 мин уменьшилась с 0,94 до 0,54 в группе порактанта альфа и с 0,92 до 0,87 в группе сурфактанта БЛ. Через 3 и 24 ч после введения порактанта альфа доля детей, у которых FiO2 составляла ≤0,4, увеличилась до 44,4% и 66,7%, соответственно, в то время как в группе сурфактанта БЛ в те же сроки их доля была значительно ниже – около 8% и фактически не отличалась от таковой в контрольной группе (рис. 3). Сходные результаты были получены и при изучении изменений среднего давления в дыхательных путях и инспираторного давления, которые также удавалось достаточно быстро снизить в первые сутки после введения порактанта альфа. Динамика этих параметров ИВЛ у новорожденных, получавших сурфактант БЛ, и детей контрольной группы достоверно не отличалась. При ме нение порактанта альфа привело к сокращению длительности ИВЛ, кислородной зависимости и сроков пребывания в палате интенсивной терапии по сравнению с таковыми в двух других группах (табл. 2).

Рис. 2. Динамика показателей искусственной вентиляции легких у новорожденных с РДСН в трех группах

Среди осложнений в настоящем исследовании чаще всего встречались пневмоторакс, пневмония, внутрижелудочковые кровоизлияния. Частота их в группе порактанта альфа была ниже, чем в группах сравнения, хотя разница достигла статистической значимости только для частоты внутрижелудочковых кровоизлияний между группами детей, получавших порактант альфа и не получавших препараты сурфактанта (табл. 2). Отсут ствие достоверной разницы частоты различных исходов между группами, вероятно, отражало небольшое число больных, включенных в исследование. Летальность в группе порактанта также была недостоверно ниже, чем в группе сурфактанта БЛ и контрольной группе.

Читайте также:  Последствия постинора после первого применения

Рис. 3. Доля детей с FiO2≤0,4 в различные сроки после введениясурфактанта

ТАБЛИЦА 2. Длительность ИВЛ, оксигенотерапии и пребывания в палате интенсивной терапии и частота осложнений в трех группах
Параметры Порактант
альфа (n=18)
Сурфактант
БЛ (n=13)
Контроль
(n=14)
Примечание: ПИТ — палата интенсивной терапии. Достоверные различия были выявлены только при сравнении частоты внутрижелудочковых кровоизлияий между группой порактанта альфа и контрольной группой (р
ИВЛ, сут 12,2±9,9 17,1±16,8 21,1±14,6
Оксигенотерапия, сут 20,4±15,0 27,3±20,6 35,4±40,7
Койко-день в ПИТ 15,8±10,2 20,5±19,4 23,0±14,5
Осложнения*, n (%)
Пневмоторакс 3 (23,1) 2 (14,3)
Пневмония 7 (38,9) 7 (53,8) 10 (71,4)
Внутрижелудочковые кровоизлияния 2 (11,1) 5 (38,5) 10 (71,4)
Летальность, n (%) 2 (11,1) 5 (38,5) 3 (21,4)

Проведенное исследование имеет очевидные ограничения, в том числе ретроспективный дизайн и отсутствие рандомизации. Тем не менее, оно показало преимущество порактанта альфа перед сурфактантом БЛ и контролем по эффективности в лечении тяжелого РДСН у недоношенных детей, находившихся на ИВЛ. Введение порактанта альфа позволяло быстрее и эффективнее восстановить механику легких и сократить длительность ИВЛ и оксигенотерапии. Кроме того, применение порактанта альфа ассоциировалось с тенденцией к снижению частоты осложнений и летальности новорожденных. Для улучшения состояния новорожденных оказалось достаточным однократного введения порактанта альфа.

Заключение

Заместительное введение сурфактанта в сочетании с респираторной поддержкой остается основным методом лечения РДСН у недоношенных детей. Результаты систематизированного обзора и мета-анализа Cochrane свидетельствуют о том, что наибольшей эффективностью в лечении РДСН обладает сурфактант свиного происхождения – порактант альфа (Куросурф), который имел достоверные преимущества перед сурфак тантом бычьего происхождения – берактантом. В российском ретроспективном исследования была показана более высокая эффективность порактанта альфа по сравнению с сурфактантом БЛ. который получают из ткани легких телят. Следует отметить, что эффективность последнего в лечении РДСН сомнительная, так как в адекватных исследованиях этот препарат, в отличие от других сурфактантов, не изучался. Пора ктант альфа характеризуется самой высокой концентрацией кислых фосфолипидов, что позволяет вводить препарат в более эффективной дозе 200 мг/кг и в меньшем объеме, чем другие сурфактанты. Возмож ность введения порактанта альфа в небольшом объеме делает его препаратом выбора при использовании стратегии LISA, когда сурфактант вводится с помощью тонкого катетера на фоне СРАР. Стратегии малоинвазивного применения пре паратов сурфактантов (INSURE, LISA) позволяют уменьшить нежелательные эффекты механической вентиляции легких на новорожденных.

Респираторный дистресс-синдром (РДС) у недоношенных детей

Синдром дыхательных расстройств или «респираторный дистресс-синдром» новорожденного представляет собой расстройство дыхания у недоношенных детей в первые дни жизни, обусловленное первичным дефицитом сурфактанта и незрелостью легких. Это один из самых распространенных диагнозов у детей, родившихся на сроке менее 34 недель гестации. РДС является наиболее частой причиной возникновения дыхательной недостаточности в раннем неонатальном периоде у новорожденных. Встречаемость его тем выше, чем меньше гестационный возраст и масса тела ребенка при рождении.

Причины развития РДС у новорожденных

Основные причины развития РДС у новорожденных — это нарушение образования в альвеолах легких специального вещества – сурфактанта, связанное с функциональной и структурной незрелостью легочной ткани. Сурфактант представляет собой природное вещество, состояще из фосфолипидов и четырех видов белка, которое покрывает стенки дыхательных пузырьков – альвеол.

Легкие плода до родов находятся в спавшемся состоянии , легочные пузырьки – альвеолы напоминают сдувшиеся воздушные шарики. После рождения ребенок делает первый вдох, легкие расправляются и из сдувшихся шарики должны превратиться в надутые. Однако все структуры легких у малышей с массой тела менее 1500 г при рождении незрелые. Они менее воздушные и более полнокровные, а самое главное, в них отмечается недостаток сурфактанта.

Развитие дыхательных нарушений связано с тем, что несмотря на активное дыхание, у ребенка не хватает сил, чтобы расправить спавшиеся альвеолы. При возникновении респираторного дистресс синдрома у ребенка появляется одышка, возникающая в возрасте от первых минут до первых часов жизни, может отмечаться «стонущее дыхание» за счет компенсаторного спазма голосовой щели на выдохе. Дыхательные нарушения проявляются западением грудной клетки на вдохе (втягивание мечевидного отростка грудины, подложечной области, межреберий, надключичных ямок), которые могут сопровождаться возникновением напряжения крыльев носа, раздувания щек (дыхание «трубача»); может отмечаться цианоз (синюшность кожных покровов прежде всего в области дистальных отделов конечностей – ладошек и стоп и носогубного треугольника) при дыхании воздухом с нарастающей потребностью в дополнительной подаче кислорода.

Рентгенологическая картина РДС зависит от тяжести заболевания – от небольшого уменьшения пневматизации до «белых легких». Характерными признаками являются: диффузное снижение прозрачности легочных полей, ретикулогранулярный рисунок и полоски просветлений в области корня легкого (воздушная бронхограмма).

Профилактика и лечение РДС у недоношенных детей

При угрозе преждевременных родов на 32 неделе гестации и менее беременная женщина должна быть госпитализирована в акушерский стационар III уровня (в перинатальный центр), где имеется отделение реанимации новорожденных. Риск развития РДС тем выше, чем более недоношенным рождается ребенок. Но этот риск можно снизить. Для этого всем беременным женщинам на сроке гестации 23-34 недели при угрозе преждевременных родов проводят курс гормональной терапии кортикостероидами для профилактики РДС недоношенных и снижения риска возможных неблагоприятных осложнений у ребенка таких, как ВЖК и НЭК. Возможны две альтернативные схемы пренатальной профилактики РДС: Бетаметазон – 12 мг внутримышечно через 24 часа, всего 2 дозы на курс; или Дексаметазон – 6 мг внутримышечно через 12 часов, всего 4 дозы на курс. Стероидные гормоны ускоряют созревание легких у плода. Максимальный эффект терапии развивается спустя 24 часа после начала терапии и продолжается неделю. К концу второй недели эффект от терапии стероидами значительно снижается. Повторный курс профилактики РДС рекомендован только спустя 2-3 недели после первого в случае повторного возникновения угрозы преждевременных родов на сроке беременности менее 33 недель.

Профилактически уже в первые 20 минут жизни всем детям, родившимся на сроке гестации 26 недель и менее при отсутствии проведения их матерям полного курса антенатальной профилактики стероидами проводится введение сурфактанта в легкие. Также сурфактант в родильном зале вводится всем новорожденным гестационного возраста ≤ 30 недель, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале. Наиболее эффективное время введения первые 20 минут жизни. Недоношенным детям гестационного возраста > 30 недель, потребовавшим интубации трахеи в родильном зале при сохраняющейся зависимости от FiО2 > 0,3-04. Наиболее эффективное время введения – первые два часа жизни. Недоношенным детям на стартовой респираторной терапии методом СРАР в родильном зале при потребности в FiО2 ≥ 0,5 и более для достижения SpО2 = 85% к 10 минуте жизни и отсутствии регресса дыхательных нарушений, а так же улучшения оксигенации в последующие 10-15 минут.

В неонатологии используют сурфактант, получаемый из легких животных, свиней или коров. Вещество проходит тщательную очистку от любых инфекционных агентов (вирусов, бактерий), в также специфических животных белков, что исключает развитие аллергических реакций. Сурфактант представляет собой белый раствор, который вводится через трубочку прямо в легкие ребенка. Он быстро распространяется по всем дыхательным путям и буквально на глазах увеличивает насыщение крови кислородом. В некоторых случаях ребенок нуждается в двухкратном или даже трехкратном введении сурфактанта.

Повторное введение сурфактанта с лечебной целью рекомендовано: детям гестационного возраста ≤35 недель на СРАР, уже получившим первую дозу сурфактанта, при переводе их на искусственную вентиляцию легких в связи с нарастанием дыхательных нарушений

Недоношенным, родившимся на сроке гестации 32 недели и менее в случае отсутствия дыхания или при нерегулярном дыхании в первые 20 секунд проводится продленный вдох для наиболее эффективного расправления альвеол и формирования функциональной остаточной емкости легких. После восстановления спонтанного дыхания проводится респираторная терапия с положительным давлением в дыхательных путях методом СРАР (Сontinuous Positive Airway Pressure), что помогает поддерживать легкие в расправленном состоянии даже когда ребенок делает выдох.

Искусственная вентиляция легких у недоношенных проводится при сохраняющейся на фоне респираторной терапии нерегулярности сердцебиения иили отсутствии самостоятельного дыхания.

Потребность в дополнительной оксигенации до 45-50%, а так же в высоком давлении к концу вдоха у недоношенных новорождённых является показанием для перевода на высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких (ВЧОВЛ).

Высокочастотная ИВЛ – это особый, высокотехнологичный метод проведения искусственной вентиляции легких. При ВЧОВЛ отсутствуют привычные дыхательные движения, так как здесь не происходит привычного вдоха и выдоха. Газообмен обеспечивается за счет высокочастотных колебаний воздушной смеси – осцилляций. При этом можно увидеть, как грудная клетки ребенка колеблется. Преимуществом такой респираторной терапии является то, что газообмен в легких происходит практически непрерывно, что необходимо в тех случаях когда легкие ребенка очень незрелые и ли в них имеется воспалительный процесс.

При ВЧО ИВЛ за счет стабилизации объема альвеол происходит уменьшение ателектазов (участков слипания легочных альвеол), увеличение площади газообмена и улучшение легочного кровотока. В результате правильно проводимой терапии достигается уменьшение вентиляционно-перфузионного соотношения, уменьшается потребность в высокой концентрации кислорода. При этом уменьшается дыхательный объем, снижается перерастяжение легких и уменьшается риск повреждения легких за счет баро — и волюмотравмы.

reekz
Оцените автора
Добавить комментарий

Adblock detector