Сертикан инструкция по применению

Показания к применению

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

таблетки, таблетки диспергируемые

Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детский возраст.

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.

FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Побочные действия

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто — тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто — гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС: часто — повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; нечасто — пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто — ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто — раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).

Особые указания

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса — 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед — 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед — 700-900 нг/мл; 9-12 нед — 550-650 нг/мл; 13-52 нед — 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес — 125-353; 3-й мес — 46-216; 6-й мес — 22-142; 12-й мес — 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл — на 6-й мес; менее 100 нг/мл — после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Взаимодействие

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax — на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC — на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 0,75 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза.

Лекарственная форма

Основные физико-химические свойства:

таблетки от белого до желтоватого цвета, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; 0,25 мг гравировка «C» с одной стороны и «NVR» — с другой;

0,5 мг гравировка «CH» с одной стороны и «NVR» — с другой;

0,75 мг гравировка «CL» с одной стороны и «NVR» — с другой;

1,0 мг гравировка «CU» с одной стороны и «NVR» — с другой.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A18.

Фармакологические свойства

Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G ₁ клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), то предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема внутрь дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC.

Влияние пищи. C _max и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды или между приемами пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет от 17% до 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, в том числе три моногидроксильовани метаболиты, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса фосфатидилхолина. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели примерно в 100 раз меньшую активность, чем собственно эверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена исходным веществом.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства ни были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса 2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T _max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 раза в день C _max составляло в среднем 11,1 + 4,6 нг / мл, а AUC составляло в среднем 75 + 31 нг ч / мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальный уровень в крови (C _min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 нг / мл. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C _min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. По результатам по анализу фармакокинетических параметров пациентов после приема внутрь, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Фармакокинетика в особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У 6 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 2.1 и 3.3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых расстройствах функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Cl _crea ; 11-107 мл / мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса.

Применение в педиатрии. CL / F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м 2 ) и массы тела (11-77 кг). Гомеостаз CL / F составил 10,2 ± 3,0 л / ч / м 2 , а период полувыведения — 30 ± 11:00. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг / м 2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. В этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 2,7 нг ч / мл и было таким у взрослых, застосувувалы 0,75 мг 2 раза в день.

Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год была оценена у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16-70 лет). Модификация дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетических параметров популяции, клиренс после приема внутрь (CL / F) был (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.

Зависимость «действие-ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С ) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. Таблицу 1).

У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими явлениями.

Почему жадные аптеки скрывали средство мощнее Экзодерила в 39 раз? Им оказался советский густой.

Инструкция по применению

Международное наименование

Групповая принадлежность

Описание действующего вещества (МНН)

Лекарственная форма

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.

FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).

Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Показания

Противопоказания

Побочные действия

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто – тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто – гемолиз.

Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.

Со стороны ССС: часто – повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; нечасто – пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: часто – ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто – сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто – инфекции мочевыводящих путей; нечасто – некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).

Прочие: часто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто – раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).

Применение и дозировка

Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).

При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пьюга) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.

Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.

Особые указания

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.

Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса – 8 нг/мл.

У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).

Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.

Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед – 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед – 700-900 нг/мл; 9-12 нед – 550-650 нг/мл; 13-52 нед – 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес – 125-353; 3-й мес – 46-216; 6-й мес – 22-142; 12-й мес – 33-89.

Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.

Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.

Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.

У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.

При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл – на 6-й мес; менее 100 нг/мл – после 6 мес.

Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.

Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.

Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.

В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).

Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.

В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.

Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.

Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Взаимодействие

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.

Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax – на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC – на 63%.

Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.

Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.

На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Даже самая убитая печень очищается этим средством!