| Приоритеты: |
Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии, эндокринологии, а именно к способу прогнозирования эффективности лечения человеческим хорионическим гонадотропином гипогонадотропного и нормогонадотропного гипогонадизма. Способ позволяет прогнозировать эффективность лечения гипогонадотропного и гипергонадотропного гипогонадизма человеческим хорионическим гонадотропином в зависимости не только от уровня тестостерона, но и эстрадиола в крови после проведения трехдневной пробы с человеческим хорионичесхим гонадотропином, при этом при повышении уровня эстрадиола более чем в 1.5 раза назначение лечения человеческим хорионическим гонадотропином нецелесообразно. 2 пр., 4 табл.
Способ прогнозирования эффективности лечения человеческим хорионическим гонадотропином гипогонадотропного и нормогонадотропного гипогонадизма.
Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии, эндокринологии.
В настоящее время для прогнозирования эффективности лечения гипогонадотропного и нормогонадотропного гипогонадизма применяется трехдневная проба с человеческим хорионическим гонадотропином, при котором пациенту в течение 3 дней подряд внутримышечно вводится человеческий хорионический гонадотропин по 1500 ЕД, и через 24 часа после последней инъекции определяется уровень тестостерона крови. Результат является положительным и свидетельствует о хорошем функциональном состоянии тестикулярной ткани по данным одних авторов при повышение уровня тестостерона крови на 30-50% (Тер-Аванесов Г.В. Диагностика и терапия эндокринных нарушений у мужчин. Практическое руководство, 1999), по данным других авторов при повышении в 2 раза и более (Мирский В.Е., Рищук С.В. Руководство по детской и подростковой андрологии, 2008). При положительном результате пробы назначают человеческий хорионический гонадотропин по 1000-2500 ЕД 2 раза в неделю в течение 2 месяцев (П.А.Щеплев. Андрология, клинические рекомендации, 2012).
По данным Виноградова И.В. и соавт. (Сборник тезисов VII Международного конгресса ПААР, с.26-27, 2012), проводилось лечение человеческим хорионическим гонадотропином по 1500 ЕД 2 раза в неделю в течение 8 недель, в результате отмечалось снижение качественных и количественных показателей сперматогенеза.
Общеизвестным фактом является то, что человеческий хорионический гонадотропин обладает близким к лютеинизирующему гормону биологическим действием, который стимулирует повышение уровня как тестостерона, так и усиливает синтез эстрогенов в сустентоцитах и, возможно, ароматизацию андрогенов в эстрогены в других органах, а эстрогены в большом количестве выступают как антиандрогены (Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология, 1999).
В доступной нам литературе для прогнозирования эффективности лечения человеческим хорионическим гонадотропином контроль уровня эстрадиола в крови при проведении трехдневной пробы с человеческим хорионическим гонадотропином до настоящего времени не применялся.
По нашему мнению, результат пробы с человеческим хорионическим гонадотропином можно расценивать как положительный не только при повышении тестостерона в 1,5-2 -паза и более, но и при соответствующем отсутствии повышений зет-радиола более чем в 1.5 раза.
Технический результат предлагаемого способа состоит в том, что при проведении трехдневной пробы с человеческим хорионическим гонадотропином, заключающемся в выполнении внутримышечной инъекции человеческого хорионического гонадотропина по 1500 ЕД1 раз в день в течение трех дней, через 24 часа после последней инъекции определяют не только уровень тестостерона, но и показатель уровня эстрадиола, и последний при проведении пробы не должен повышаться по отношению к базовому показателю более чем а 1.5 раза. Несмотря на положительный ответ в виде повышения тестостерона, возможны два варианта изменения уровня эстрадиола, у части пациентов определяется в большей степени повышение уровня тестостерона (в 1.5 раза и более), чем эстрадиола (менее чем в 1.5 раза по отношению к базовому), в этом случае после лечения человеческим хорионическим гонадотропином отмечается улучшение количественных и качественных показателей спермограммы. Вторым вариантом ответа на проведение пробы с человеческим хорионическим гонадотропином на фоне повышения тестостерона в 1.5 и более раза отмечается повышение уровня эстрадиола более чем а 1.5 раза, в таких случаях после проведенного лечения регистрируется ухудшение количественных и качественных показателей спермограммы. Поэтому мы считаем нецелесообразным проведение лечения человеческим хорионическим гонадотропином, если при выполнении пробы отмечается не только повышение тестостерона, но и повышение эстрадиола более чем в 1.5 раза по отношению к базовому.
Сущность предлагаемого нами технического решения заключается в прогнозировании эффективности лечения человеческим хорионическим гонадотропином у больных с гипогонадотропным и нормогонадотропным гипогонадизмом в зависимости от уровня эстрадиола и тестостерона в крови, полученных на четвертые сутки при назначении человеческого хорионического гонадотропина в течение трех дней по 1500 ЕД внутримышечно.
Исследование гормонов проводилось на базе изотопной лаборатории МУЗ ГКБ № 4 в г.Иванове или Ситилаб. В исследовании принимали участие мужчины, у которых при исследовании гормонального профиля был выявлен гипогонадотропный и нормогонадотропный гипогонадизм и были исключены другие эндокринные заболевания, влияющие на уровень тестостерона. Таким больным назначалась проба с человеческим хорионическим гонадотропином по 1500 ЕД внутримышечно в течение трех дней с последующим на четвертые сутки контролем эстрадиола и тестостерона в крови. У всех пациентов отмечалась повышение уровня тестостерона более чем на 50% от исходного. После этого всем пациентам назначался курс терапии человеческим хорионическим гонадотропином по 1500 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю на 2-3 месяца. Ежемесячно осуществлялся контроль уровня тестостерона и эстрадиола в крови, выполнялась спермограмма, результаты спермограмм соответствуют нормам национального руководства по урологии (2009) и ВОЗ (1999)).
У пациентов, в пробах которых было увеличение уровня тестостерона более чем в 1.5 раза и повышение эстрадиола менее чем а 1.5 раза, в результате проведенного лечения человеческим хорионическим гонадотропином отмечалось улучшение количественных и качественных показателей спермограммы. A у пациентов с повышением эстрадиола более чем в 1.5 раза отмечалось угнетение показателей спермограммы.
Клинический пример 1.
Больной Ш. обратился на прием по поводу бесплодия в течение 7 лет.
Диагноз: Бесплодие. Хронический простатит, вне обострения.
1. в спермограмме: 145 млн сперматозоидов в 1 мл, А+B — 36%, патологические формы — 60%;
2. эстрадиол — 33 пг/мл;
3. тестостерон — 320 нг/дл.
Получал человеческий хорионический гонадотропин в течение трех дней по 1500 ЕД внутримышечно.
На четвертые сутки:
1. эстрадиол — 52.1 пг/мл;
2. тестостерон — 1100 нг/дл.
в спермограмме: 194 млн сперматозоидов в 1 мл, А+В — 61%, патологические формы — 56%.
Таким образом, после проведения пробы с человеческим хорионическим гонадотропином отмечается повышение уровня тестостерона в 3.5 раза, а эстрадиол увеличился в 1.5 раза, и после проведения курса лечения человеческим хорионическим гонадотропином в течение 2 месяцев отмечается значительное улучшение показателей спермограммы: повышение количества сперматозоидов (было — 145 млн, стало — 194 млн, увеличение на 33.8%), подвижности (А+В в 2 раза, появление сперматозоидов категорий А до 30%), снижение количества патологических форм (с 61% до 56%). После проведенного лечения наступила беременность, которая закончилась срочными родами здорового ребенка.
Показатели уровней эстрадиола и тестостерона, спермограмм продемонстрированы в таблицах 1, 2.
Клинический пример 2
Больной К. обратился на прием по поводу бесплодия в течение 6 лет.
Диагноз: Бесплодие. Варикоцеле I степени слева.
1. в спермограмме: сперматозоидов в 1 мл — 60 млн, А+В-0%, С-40%, D-60%;
2. эстрадиол — 11.73 пг/мл;
3. тестостерон — 575 нг/дл.
Получал человеческий хорионический гонадотропин в течение трех дней по 1500 ЕД внутримышечно.
На четвертые сутки:
1. эстрадиол — 60,1 пг/мл;
2. тестостерон — 869 нг/дл.
В спермограмме: сперматозоидов в 1 мл — 43.5 млн, А+В-0%, C-0%, D-100%.
Таким образом, после проведения пробы с человеческим хорионическим гонадотропином отмечается значительное повышение эстрадиола (в 5.12 раза) и небольшое повышение тестостерона (в 1.51 раза), и после проведения курса лечения человеческим хорионическим гонадотропином в течение 2 месяцев отмечается резкое снижение количества сперматозоидов (на 27.5%), все сперматозоиды категории D.
Показатели спермограмм, уровней эстрадиола и тестостерона продемонстрированы в таблицах 3, 4.
Биологическая активность человеческого ХГ сходна с таковой ЛГ, поэтому в норме при введении ХГ происходят стимуляция клеток Лейдига и повышение продукции тестостерона. Существует много модификаций пробы, но ее клиническое значение сводится к выявлению функциональной активности эндокринной части гонад.
В прежние годы эту активность оценивали по экскреции 17-КС с суточной мочой (до пробы и при ее проведении). Однако, как указывалось выше, 17-КС являются преимущественно метаболитами гормонов надпочечников, поэтому делать заключение по данному показателю следует осторожно, особенно у детей младшего возраста. Результаты пробы с определением тестостерона крови более достоверны.
Проба с введением ХГ у мальчиков применяется для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма, двустороннего брюшного крипторхизма и анорхизма и для оценки функционального состояния яичек при задержке полового развития различного генеза. Повышение уровня тестостерона в крови у здоровых мальчиков зависит от возраста и стадии пубертатного развития. Универсальной и общепринятой методики введения ХГ нет, и у одного и того же обследуемого повышение уровня тестостерона будет зависеть от числа и частоты введений, а также от дозы препарата для каждой инъекции.
Наиболее часто применяемые варианты пробы:
Некоторые исследователи [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984; Grant D. В. et al., 1976] считают, что для качественной оценки функциональной активности яичек достаточно однократного введения ХГ в дозе 1500—3000 ЕД с определением тестостерона крови через 24—72 ч после инъекции. В норме секреция тестостерона при различных вариантах пробы увеличивается в среднем в 5—10 раз у детей препубертатного возраста (2—9 лет) и в 2—4 раза у детей в пубертатном периоде, поскольку в последнем случае исходный уровень тестостерона в крови выше.
Положительный результат пробы с ХГ — очевидное (на 50% и более) повышение уровня тестостерона в крови и значительное (в 2 и более раз) повышение уровня 17-КС — свидетельствует о хорошем функциональном состоянии тестикулярной ткани и при клинических симптомах гипогонадизма указывает на целесообразность лечения больных этим препаратом.
Проба с ХГ и дексаметазоном проводится для выявления источника гиперпродукции андрогенов при вирильном синдроме у девочек-подростков (дифференцировка яичникового и надпочечникового генеза). Активность коры надпочечников подавляется дексаметазоном по 2—4 мг/сут в течение 5 дней.
Яичники стимулируют ХГ в дозе 1500 ЕД на 4-й и 5-й день введения дексаметазона. Соответственно до начала пробы, на 3-й и 5-е сутки пробы определяют суточную экскрецию 17-КС с мочой и содержание тестостерона в крови. Снижение уровня 17-КС и тестостерона на 50% и более на 3-й сутки по сравнению с фоном указывает на надпочечниковую природу гиперандрогении. Подъем уровня 17-КС и тестостерона на 40% и более на 5-е сутки по сравнению с таковым на 3-й сутки указывает на овариальную патологию.
«Нарушения полового развития», М.А.Жуковский
В эндокринологии половых нарушений принципиально важное значение имеет установление концентрации «заинтересованных» гормонов в крови или моче. Определение тропных гормонов гипофиза, гормонов половых желез и их метаболитов возможно биологическим, химическим методами и методом конкурентного связывания. Так, определение биологической активности ЛГ и ФСГ основано на реакции матки, яичников, предстательной железы неполовозрелых крыс на внутрибрюшинное введение биологической жидкости…
Синтетические аналоги ЛГ-РГ (люлиберин, релефакт, релизорн, криптокур) применяются с диагностической целью для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы при нарушениях полового развития у детей. Смысл пробы в определении способности гонадотрофов гипофиза реагировать на стимуляцию ЛГ-РГ повышением уровня ЛГ и ФСГ в крови. Наиболее распространенный вариант пробы: внутривенно вводят 50—100 мкг (или 2,5 мкг/кг) препарата и определяют…
Базальный (фоновый) уровень гормонов Чаще характеризует заболевание в общем, но по нему не всегда можно определить точную первичную локализацию нарушения. Так, например, при задержке пубертата у мальчика-подростка уровень тестостерона крови будет снижен, но в основе этого явления может лежать и первичный, и вторичный гипогонадизм, а также и просто конституциональная задержка полового созревания. Для уточнения уровня…
Костный возраст характеризует биологическую зрелость организма. Основными показателями возрастной дифференцировки костей скелета являются ядра окостенения и образование синостозов. По мнению исследователей, костный возраст больше, чем какой-либо другой показатель, коррелирует с параметрами зрелости организма (длина тела, темпы роста, стадия полового созревания). На основе костного возраста можно относительно точно (вероятность ошибки ±1,5—2 см) предсказать окончательный рост юношей…
Пневмопельвиография Представляет собой введение газа в полость малого таза с последующим рентгенологическим исследованием этой зоны и проводится при подозрении на патологические отклонения в состоянии внутренних половых органов. Данная процедура требует тщательной предварительной очистки кишечника и опорожнения мочевого пузыря. Для введения газа (обычно кислорода, реже двуокиси углерода) делают прокол брюшной стенки на 5—6 см ниже пупочного…
Цель стимулирующей терапии заключается в стимуляции сперматогенеза и синтеза эндогенного тестостерона, в случае сохранения тестикулами такой способности, с поддержанием его нормального уровня, что должно проявляться уменьшением и исчезновением симптомов андрогенного дефицита. Этот метод терапии андрогенной недостаточности у мужчин относительно новый и не так изучен, как заместительная терапия препаратами тестостерона.
Механизм действия
За регуляцию функций яичек ответственны т. наз. гонадотропные гормоны, секретируемые аденогипофизом. Гонадотропины представлены тремя гормонами, влияющими на функцию половых желез:
- Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — инициирует и усиливает образование сперматозоидов, т. е. отвечает за сперматогенез.
- Лютеинизирующий гормон (ЛГ) — отвечает за стимуляцию клеток Лейдига, ответственных за синтез тестостерона, и имеет косвенное влияние на сперматогенез, в основном за счет синтеза тестостерона.
- Пролактин — усиливает действие ФСГ и ЛГ, если его уровень находится в нормальных пределах. При высоком содержании пролактина у мужчин, происходит угнетение синтеза андрогенов и сперматогенеза яичками.
При снижении функций гипоталамо-гипофизарной системы с возрастом, или вследствие различных патологий (гипогонадотропный гипогонадизм), происходит уменьшение синтеза гонадотропных гормонов, в виду чего уменьшаются и функции яичек по выработке андрогенов и сперматозоидов. Для преодоления клинических симптомов нехватки андрогенов были получены препараты, обладающие активностью гонадотропинов, для искусственного восполнения их в организме.
Препараты гонадотропинов
До недавнего времени в качестве препаратов, обладающих активностью ФСГ, применяли гонадотропин сывороточный, получаемый из сыворотки жеребых кобыл, и гонадотропин менопаузальный, получаемый из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Но с появлением рекомбинантной технологии, гарантирующей постоянство состава и отсутствие биологических примесей, применение мочевых гонадотропинов снижается.
Начиная с конца 40-х годов прошлого столетия, компания Serono является первопроходцем в разработке гонадотропных препаратов для клинического применения. Несмотря на все достижения, которых удалось добиться в плане повышения чистоты естественных гонадотропинов, источник их оставался тот же: они создавались на основе мочи постменопаузальных и беременных женщин и содержали в себе биологические примеси. Методами генной инженерии в 1995 г. удалось получить рекомбинантный препарат фолликулостимулирующего гормона — препарата Гонал-Ф. За этим последовало получение в 2000 г. рекомбинантного препарата лютеинизирующего гормона — препарата Луверис, и рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (чХГ, ХГЧ) — препарата Овитрель.
Для лечения гипогонадотропного гипогонадизма используются препараты хорионического гонадотропина (табл. 1), которые, обладая активностью ЛГ, оказывают стимулирующее действие на клетки Лейдига. Основные отличия биологического действия ХГ и ЛГ заключаются в более длительном и сильном действии первого. Препарат получают из мочи беременных женщин, так как во время беременности уровень данного гормона начинает повышаться (поэтому препарат называют человеческий хорионический гонадотропин). В норме, хорионический гонадотропин отсутствует в организме у мужчин и небеременных женщин или находится в незначительном количестве. Существенным плюсом чХГ является наличие примеси фолликулостимулирующего гормона, что оказывает дополнительный стимулирующий эффект на сперматогенез.
По данным зарубежных исследований, основными преимуществами рекомбинантного ХГ являются: отсутствие биологических примесей, постоянство состава, неизменная биологическая активность и простота применения (подкожное введение).
Таблица 1 — Препараты хорионического гонадотропина (С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков, 2009)
